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TITAN研究是一项多中心、随机、双盲、对照、前瞻性全球Ⅲ期临床研究，旨在探索阿帕他胺+ADT与安慰剂（PBO）+ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的疗效和安全性（图1）。研究纳入了多种患者类型，高肿瘤负荷、低肿瘤负荷、局限性疾病阶段接受过治疗（局部治疗或系统治疗）、M1阶段接受过≤6个周期的多西他赛化疗或≤6个月的ADT治疗均可入组。研究纳入的1052例mHSPC患者，其中有94例是中国患者，1:1随机分组接受ADT联合阿帕他胺（240mg qd）或安慰剂治疗，主要研究终点是总生存（OS）和影像学无进展生存（rPFS）。
图1. TITAN研究设计
TITAN研究的最终分析结果显示阿帕他胺显著延长OS：
图2. TITAN最终分析中，阿帕他胺相较对照组的OS获益
第一次中期分析后，安慰剂组约有40%的患者在开放标签时交叉入组到阿帕他胺组，通过逆概率删失加权（IPCW）方法排除交叉入组因素的影响后，阿帕他胺可降低mHSPC患者48%的死亡风险（图3）。
图3. 排除交叉入组影响后，阿帕他胺相较于对照组的OS获益
接受ADT治疗的mHSPC患者中位11.4个月即进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），而阿帕他胺组的中位值尚未达到，阿帕他胺可显著降低患者76%至去势抵抗的风险（图4）。
图4. 阿帕他胺相相较对照组的至CRPC时间获益
TITAN研究的最终分析结果表明，阿帕他胺+ADT能够显著改善mHSPC患者的OS，疗效十分显著。那么，长期使用阿帕他胺+ADT治疗，患者是否会受到不良反应的困扰？患者的生活质量是怎样的呢？ TITAN研究最终分析的患者生活质量报告：
TITAN研究中期分析对于患者的生活质量进行了评估。结果显示，中位随访22.7个月，阿帕他胺+ADT与单独ADT相比，显著改善了患者的生存，包括rPFS和OS，同时维持了患者的高生活质量，尤其在重度疼痛方面，阿帕他胺组患者疼痛及受疼痛干扰的程度较安慰剂组更轻（图5）。中期分析之后，有40%安慰剂组的患者交叉到了阿帕他胺+ADT组接受阿帕他胺的治疗。
图5. TITAN研究中期分析患者生活质量疼痛及受疼痛干扰的评估
今年的ASCO大会上，公布了TITAN研究最终分析患者生活质量的结果。该研究中患者生活质量使用BPI-SF（简要疼痛评估）、BFI（疲乏评估）和FACT-P（前列腺癌质量的功能评估）量表进行评估。以下是患者的基线情况（表1）：
表1. TITAN研究中患者基线生活质量评估
此次最终分析的结果显示，中位随访44个月，阿帕他胺+ADT组>86%患者没有受到或仅受到一点不良反应相关的困扰，该比例与安慰剂+ADT组相似；阿帕他胺+ADT组>78%的患者体能较基线持平或改善，而安慰剂组仅为>71%（图6）。该结果表明患者接受长期的阿帕他胺+ADT治疗，大部分患者不会受到或仅受到一点不良反应的困扰，且体能依然能够保持甚至得到改善。
图6. TITAN研究中患者受不良反应困扰和体能的评估
总的FACT-P评估结果显示，患者长期使用阿帕他胺+ADT治疗，依然能够维持和基线相同的生活质量，包括体能、情绪、功能、社交等（图7）。
图7. TITAN研究最终分析的FACT-P结果
BPI-SF的评估结果显示：患者疼痛强度和疼痛干扰的评分随着时间的推移依然保持稳定（图8）。
图8.TITAN研究最终分析的BPI评估
以上结果进一步说明长期使用阿帕他胺+ADT治疗，能够显著改善患者生存，同时能够使患者拥有高质量的生活。 专家点评
近几年，mHSPC阶段涌现出越来越多以ADT治疗为基础的联合治疗方案，包括多西他赛化疗和以阿比特龙、阿帕他胺为代表的新型内分泌治疗，这些方案能够显著延缓患者的进展，从而延长患者的整体生存。由于多西他赛和阿比特龙的治疗分别局限于高肿瘤负荷和新诊高危的mHSPC患者；而对于更广泛的mHSPC患者类型，仍缺乏更积极的治疗方案。 阿帕他胺的Ⅲ期临床TITAN研究纳入了广泛的mHSPC患者类型，包括了高肿瘤负荷、低肿瘤负荷、高危、低危、初诊或局限性疾病阶段接受过治疗后进展，甚至mHSPC阶段接受过≤6个周期的多西他赛化疗均可入组，十分符合真实世界中复杂的患者来源和患者类型。因此，TITAN研究的数据首次在2019年ASCO大会公布时，便受到了临床医生的广泛关注。在第一次中期分析时，阿帕他胺联合ADT治疗与单纯ADT治疗相比，可以使整体mHSPC患者的死亡风险显著降低33%，影像学进展或死亡风险降低52%，前列腺特异性抗原（PSA）进展风险降低74%。虽然中位随访时间只有22.3个月，但阿帕他胺的长期获益已经十分确切，因此在2019年和2020年分别于美国和中国获批了mHSPC的适应证。
今年的ASCO-GU公布了TITAN研究的最终分析结果，在经过将近4年的随访后，阿帕他胺联合ADT与单纯ADT治疗相比，可显著降低35%的死亡风险，4年生存率分别是65%和52%，OS分别为52.2个月和未达到（P<0.0001）。但由于阿帕他胺在第一次中期分析时就已经显示出卓越的疗效，后续有40%的安慰剂组患者交叉入组接受阿帕他胺的治疗；若将交叉入组的因素排除后，接受单纯ADT治疗的mHSPC患者中位生存时间仅有39.8个月，提示这类型患者无论肿瘤负荷高低，均应该及早进行积极的干预；而阿帕他胺的联合治疗方案可以显著降低死亡风险高达48%，这是十分震撼的数据，也远优于其他新型药物Ⅲ期临床研究的结果。 此外，由于新型治疗方案的出现，使mHSPC的病程大大延长，药物长期应用的安全性和患者的生活质量也成为临床决策中十分重要的考量因素。多西他赛化疗在临床应用中可能出现中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少等严重不良反应，提高患者的住院率，增加临床管理的困难，而且会大大降低患者的生活质量。阿比特龙的常见不良反应多为高血压、低血钾等，较容易管理；但与糖皮质激素的长期联用可能增加患有心血管、代谢等合并症的患者的管理难度。而作为新一代雄激素受体抑制剂，阿帕他胺既不会出现化疗那样的严重血液学不良反应，也不需要联用激素，从机制上更适合患者长期使用。
此次ASCO大会公布了TITAN研究长期随访的患者生活质量分析，结果显示患者接受长期的阿帕他胺+ADT治疗，大部分患者不会受到或仅受到一点不良反应的困扰，且体能依然能够保持甚至得到改善，同时依然能够维持和基线相同的生活质量，包括情绪、功能、社交等，患者疼痛强度和疼痛干扰的评分随着时间的推移也依然保持稳定，而TITAN研究入组患者中无疼痛/轻微疼痛和体能较好的患者比例高达80%，这些结果进一步说明患者在诊断为mHSPC时身体状况较好，此时及早应用阿帕他胺+ADT治疗，在显著延缓疾病进展的同时，还可以使患者能够保持很长时间的高质量生活。但是，目前国内临床中常会在患者疾病进展到晚期，出现了疼痛甚至重度疼痛时才开始使用重磅武器阿帕他胺治疗，这时已经错过了推迟疾病进展的最佳时期，患者也无法再拥有高质量的生活。因此，对于mHSPC的患者，诊断后立即使用阿帕他胺+ADT进行治疗至关重要，一方面显著延缓了患者的至mCRPC的时间，另一方面，能够使患者长时间保持高质量的生活，不影响工作，或者不拖累儿女。 综上所述，TITAN研究最终分析证实，对于mHSPC患者，尽早使用阿帕他胺+ADT方案治疗可以显著延长OS，为患者提供明确的长期临床获益，同时患者能够长期保持高质量的生活。目前国内外指南也都推荐阿帕他胺+ADT作为mHSPC的一线治疗方案。TITAN研究中也纳入了94例中国患者，再次给我们临床医生应用阿帕他胺带来了信心。期待阿帕他胺这一强力的武器能够早日进入医保，惠及更多前列腺癌患者。
王军起 教授*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
