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「大家来找茬」之EGFR ex20ins vs常见EGFR突变
// 想必大家对于EGFR驱动基因突变已经不陌生了，但更多了解到的可能是外显子18-21突变。因为超过80%的EGFR突变为19号外显子缺失突变（EGFR ex19del）和21号外显子L858R突变，因此它们被称为“经典突变”或“常见突变”。
今天要说的EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）虽然被称作“罕见靶点”，但作为仅次于ex19del 和L858R的EGFR突变第三大类型，中国肺癌患者中EGFR ex20ins突变占比可不少，约为2.21%~2.24%。
都是EGFR 突变，EGFR ex20ins突变和常见突变有啥不一样？
EGFR ex20ins和常见突变Ex19del在突变种类和突变频率差异较大：
- EGFR ex20ins突变类型众多，包括三种相对高频突变（<30%)；
- EGFR ex19del的高频突变类型较少，以单一高频突变类型为主（71.8%）。
图1. EGFR Ex20ins（左）和EGFR Ex19del（右）突变类型
此外，还不得不提到EGFR ex20ins突变的一大特点——结构上的特殊性。
- EGFR ex20ins突变的位置在C-螺旋的C端或紧跟C-螺旋的环内，大多发生在C-螺旋后的环内；
- 19外显子缺失减少C-螺旋环路后向外旋转至激酶活化区域，而20外显子插入突变推动C-螺旋的C-末端进入活化区域；
- EGFR 20外显子插入引起结构变化，形成空间位阻，导致药物结合袋变小，EGFR TKI无法再与靶点结合，使EGFR得以保持活性，致癌信号持续存在。
01
一项回顾性队列研究包括2011年1月-2020年5月在晚期非小细胞肺癌（NSCLC） Flatiron数据库中成年NSCLC患者，对EGFR ex20ins与常见EGFR 突变（L858R或ex19del）患者的真实世界结局进行比较分析。
对3014例EGFR ex20ins突变晚期NSCLC（n=181）与常见EGFR突变（n=2833）患者的预后价值分析结果显示：
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者死亡风险增加75%；
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者中位总生存（OS）显著缩短（16.2个月 vs 25.5个月，p<0.0001）；5年OS率显著降低（8% vs 19%，p<0.0001）；
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者疾病进展和死亡风险增加93%；
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者需要更换治疗方式的风险增加60%。
图2. EGFR ex20ins vs 普通EGFR突变的OS
此外，研究还对EGFR ex20ins突变晚期NSCLC（n=76）与常见EGFR突变（n=2749）患者使用 EGFR TKI治疗进行了预测价值分析，结果显示：
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者经TKI治疗后进展或死亡风险增加169%；
- 与常见突变相比，EGFR ex20ins突变患者经TKI治疗中位无进展生存（PFS）显著缩短（2.9个月 vs 10.5个月，p<0.0001），1年PFS率显著更低（13% vs 43%）；
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者死亡风险增加170%；
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者需要更换治疗方式的风险增加154%。
图3.EGFR ex20ins vs 普通EGFR突变TKI治疗PFS
02
一项研究对2004年-2012年839例（553例诊断为IV期，286例复发) EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的生存数据进行了回顾性分析，比较了EGFR ex20ins突变和常见EGFR突变的生存期。结果表明，尽管EGFR ex20ins突变患者的临床特征与常见EGFR突变患者相似，但其预后较差：
- 接受化疗和/或EGFR TKI治疗的EGFR ex20ins突变患者（n=24）的中位OS为16.5个月（95% CI: 10.4-NA），较常见EGFR突变的NSCLC患者的中位OS 33个月更短（n=183; 95% CI:28.7-40.6，P=0.06）。
图5. EGFR ex20ins vs 常见EGFR突变的OS
03
另一项使用法国流行病学策略与医学经济学（ESME）多中心数据库的回顾性研究（NCT03848052），纳入了2015年-2020年13737例非鳞NSCLC患者。其中1549例(11.3%)患者发生EGFR突变，3.9%为EGFR ex20ins突变患者有（61例)。结果同样显示：
- 与常见EGFR突变患者相比，EGFR ex20ins NSCLC患者的中位OS（35.4个月 vs. 24.3个月；p=0.049）和中位PFS（7个月 vs. 8.9个月；p = 0.0167）明显较短。
图6. EGFR ex20ins vs 常见EGFR突变的OS
图7. EGFR ex20ins vs 常见EGFR突变的PFS
小结 真实世界结局告诉我们，EGFR ex20ins突变因其高度异质性和结构的特殊性，使其与常见EGFR突变患者相比，明显预后较差、生存获益显著降低，对现有EGFR TKI不敏感，亟需针对性治疗手段。目前，特异性设计的新型EGFR TKI 莫博赛替尼和EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab已获得美国FDA批准并获得NCCN指南推荐，期待能够开创EGFR ex20ins突变晚期NSCLC治疗新格局，把特别的爱给特别的EGFR 肺癌患者！
参考文献： Fang W, Huang Y, Hong S, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer. BMC Cancer, 2019, 19(1):595 Xu CW, Wang WX, Wang D, et al. Pemetrexed-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer patients with EGFR exon 20 insertion mutation: a multicenter study. Transl Lung Cancer Res. 2020;9(5):1853-1861. doi:10.21037/tlcr-20-382 Zhao C, Jiang T, Li J, et al. The impact of EGFR exon 19 deletion subtypes on clinical outcomes in non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2020;9(4):1149-1158. doi:10.21037/tlcr-19-359 Vyse S, Huang PH. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:5. Published 2019 Mar 8. doi:10.1038/s41392-019-0038-9 陈瑚,余英豪.EGFR基因20外显子突变与非小细胞肺癌.临床与实验病理学杂志,2014,(4):430-433,
434.DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2014.04.019. Bazhenova L, Minchom A, Viteri S, et al. Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. Lung Cancer. 2021;162:154-161. doi:10.1016/j.lungcan.2021.10.020 Oxnard GR, Lo PC, Nishino M, et al. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions. J Thorac Oncol. 2013;8(2):179-184. doi:10.1097/JTO.0b013e3182779d18 Chouaid C, et al. #9062-EGFR Exon 20 insertion prognostic and predictive values in advanced non-small cell lung cancer, a real world study. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15).
审批编号：VV-MEDMAT- 78255获批日期：2022 年 11 月
声明：
本资讯提供的信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台、作者及武田不承担相关责任。
截至2022年11月17日，Mobocertinib（莫博赛替尼）尚未获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，以上信息仅供医疗卫生专业人士了解学术进展使用，武田公司不推荐说明书外应用。
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今天要说的EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）虽然被称作“罕见靶点”，但作为仅次于ex19del 和L858R的EGFR突变第三大类型，中国肺癌患者中EGFR ex20ins突变占比可不少，约为2.21%~2.24%。
都是EGFR 突变，EGFR ex20ins突变和常见突变有啥不一样？
- EGFR ex20ins突变类型众多，包括三种相对高频突变（<30%)；
- EGFR ex19del的高频突变类型较少，以单一高频突变类型为主（71.8%）。
图1. EGFR Ex20ins（左）和EGFR Ex19del（右）突变类型- EGFR ex20ins突变的位置在C-螺旋的C端或紧跟C-螺旋的环内，大多发生在C-螺旋后的环内；
- 19外显子缺失减少C-螺旋环路后向外旋转至激酶活化区域，而20外显子插入突变推动C-螺旋的C-末端进入活化区域；
- EGFR 20外显子插入引起结构变化，形成空间位阻，导致药物结合袋变小，EGFR TKI无法再与靶点结合，使EGFR得以保持活性，致癌信号持续存在。
一项回顾性队列研究包括2011年1月-2020年5月在晚期非小细胞肺癌（NSCLC） Flatiron数据库中成年NSCLC患者，对EGFR ex20ins与常见EGFR 突变（L858R或ex19del）患者的真实世界结局进行比较分析。
对3014例EGFR ex20ins突变晚期NSCLC（n=181）与常见EGFR突变（n=2833）患者的预后价值分析结果显示：
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者死亡风险增加75%；
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者中位总生存（OS）显著缩短（16.2个月 vs 25.5个月，p<0.0001）；5年OS率显著降低（8% vs 19%，p<0.0001）；
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者疾病进展和死亡风险增加93%；
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者需要更换治疗方式的风险增加60%。
图2. EGFR ex20ins vs 普通EGFR突变的OS- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者经TKI治疗后进展或死亡风险增加169%；
- 与常见突变相比，EGFR ex20ins突变患者经TKI治疗中位无进展生存（PFS）显著缩短（2.9个月 vs 10.5个月，p<0.0001），1年PFS率显著更低（13% vs 43%）；
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者死亡风险增加170%；
- 与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者需要更换治疗方式的风险增加154%。
图3.EGFR ex20ins vs 普通EGFR突变TKI治疗PFS一项研究对2004年-2012年839例（553例诊断为IV期，286例复发) EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的生存数据进行了回顾性分析，比较了EGFR ex20ins突变和常见EGFR突变的生存期。结果表明，尽管EGFR ex20ins突变患者的临床特征与常见EGFR突变患者相似，但其预后较差：
- 接受化疗和/或EGFR TKI治疗的EGFR ex20ins突变患者（n=24）的中位OS为16.5个月（95% CI: 10.4-NA），较常见EGFR突变的NSCLC患者的中位OS 33个月更短（n=183; 95% CI:28.7-40.6，P=0.06）。
图5. EGFR ex20ins vs 常见EGFR突变的OS另一项使用法国流行病学策略与医学经济学（ESME）多中心数据库的回顾性研究（NCT03848052），纳入了2015年-2020年13737例非鳞NSCLC患者。其中1549例(11.3%)患者发生EGFR突变，3.9%为EGFR ex20ins突变患者有（61例)。结果同样显示：
- 与常见EGFR突变患者相比，EGFR ex20ins NSCLC患者的中位OS（35.4个月 vs. 24.3个月；p=0.049）和中位PFS（7个月 vs. 8.9个月；p = 0.0167）明显较短。
图6. EGFR ex20ins vs 常见EGFR突变的OS图7. EGFR ex20ins vs 常见EGFR突变的PFS434.DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2014.04.019. Bazhenova L, Minchom A, Viteri S, et al. Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. Lung Cancer. 2021;162:154-161. doi:10.1016/j.lungcan.2021.10.020 Oxnard GR, Lo PC, Nishino M, et al. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions. J Thorac Oncol. 2013;8(2):179-184. doi:10.1097/JTO.0b013e3182779d18 Chouaid C, et al. #9062-EGFR Exon 20 insertion prognostic and predictive values in advanced non-small cell lung cancer, a real world study. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15).
审批编号：VV-MEDMAT- 78255获批日期：2022 年 11 月
本资讯提供的信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台、作者及武田不承担相关责任。
截至2022年11月17日，Mobocertinib（莫博赛替尼）尚未获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，以上信息仅供医疗卫生专业人士了解学术进展使用，武田公司不推荐说明书外应用。
一图读懂：不是所有的EGFR突变，都是20号外显子插入
“罕见”中的“常见”——EGFR ex20ins治疗进展到哪一步了？
寻找EGFR 外显子20插入突变的肺癌患者