二、恶心、呕吐概述1.恶心、呕吐定义和分级：恶心是指以反胃和（或）急需呕吐为特征的状态。呕吐是指胃内容物经口吐出的一种反射动作。根据临床上常用的不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）5.0版标准，恶心分为3级：1级：食欲下降，不伴进食习惯改变；2级：经口摄食减少不伴有明显体重下降，脱水或营养不良；3级：经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗。呕吐分为5级：1级：不需要进行干预；2级：门诊静脉补液，需要医学干预；3级：需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗；4级：危及生命，需要紧急治疗；5级：死亡。
抗肿瘤药物治疗主要涉及到细胞毒药物化疗（以下简称化疗）、靶向治疗、免疫治疗和生物治疗等，其中由于化疗导致的恶心呕吐（CINV）最为严重，研究最为深入，疗效最为确切，其他抗肿瘤药物所致的恶心呕吐均参照CINV的原则处理。
2.恶心、呕吐分类：恶心、呕吐根据发生时间和治疗效果分为急性、延迟性、预期性、暴发性和难治性5类：（1）急性恶心呕吐发生在化疗后24 h内，通常在给药后5~6 h到达高峰；（2）延迟性恶心呕吐发生在化疗24 h之后，通常在给药后48~72 h到达高峰，可持续6~7 d；（3）预期性恶心呕吐发生在既往接受过化疗，但止吐疗效不佳的患者。由于对化疗产生恐惧心理和条件反射，在下一周期化疗前即产生恶心呕吐反应；（4）暴发性恶心呕吐是指在化疗前预防性使用了止吐药物后，仍出现的恶心呕吐和（或）需要进行解救性止吐治疗，可发生在化疗后的任何时段；（5）难治性恶心呕吐是指既往化疗中使用预防性和（或）解救性止吐治疗失败，在后续化疗中仍出现的恶心呕吐。
3.恶心、呕吐发生机制：恶心呕吐的发生机制目前仍不完全明确。目前认为呕吐是一种由呕吐中枢调控的多步骤反射过程，其发生机制主要包括外周途径和中枢途径：（1）外周途径：抗肿瘤药物刺激胃肠道黏膜的嗜铬细胞释放5-羟色胺3（5-HT3），并与5-HT3受体结合诱发，通常表现为急性呕吐；（2）中枢途径：由P物质通过结合位于呕吐中枢的神经激肽1（NK-1）受体诱发，通常表现为延迟性呕吐。尽管恶心和呕吐在机制上相互关联，但可能存在不同的神经传导通路，恶心的发生率常比呕吐更高。
三、抗肿瘤药物治疗相关恶心呕吐的治疗原则1.预防用药是控制恶心呕吐的关键：止吐药物应在每次抗肿瘤治疗前开始使用（静脉注射剂在首剂治疗前30 min使用；口服制剂在首剂治疗前60 min使用；格拉司琼透皮贴剂在首剂治疗前24~48 h贴于上臂/前胸皮肤平坦处），并覆盖整个风险期。
2.首先基于抗肿瘤药物致吐风险分级选择止吐方案：恶心呕吐的发生率与抗肿瘤药物的致吐性直接相关，因此，止吐药物的选择首先应基于抗肿瘤药物的致吐风险分级。根据未进行任何预防性处理时，单独使用某一抗肿瘤药物发生急性恶心呕吐的概率，将抗肿瘤药物的致吐风险分为高度、中度、低度和轻微4个等级（表3、4），对应急性呕吐发生的概率分别为>90%、30%~90%、10%~30%和<10%。
表3 成人静脉抗肿瘤药物致吐风险分级致吐风险等级 药物 高致吐风险（>90%） AC联合方案：所有含有蒽环类和环磷酰胺的化疗方案、卡铂AUC≥4、卡莫司汀>250 mg/m2、顺铂、环磷酰胺>1 500 mg/m2、达卡巴嗪、多柔比星≥60 mg/m2、表柔比星>90 mg/m2、异环磷酰胺≥2 g/m2（单次剂量）、氮芥、美法仑≥140 mg/m2、戈沙妥珠单抗、链脲霉素 中致吐风险（30%~90%） 白细胞介素-2>12~15 MIU/m2、氨磷汀>300 mg/m2、Amivantamab-vmjw、阿扎胞苷、苯达莫司汀、白消安、卡铂AUC<4、卡莫司汀≤250 mg/m2、氯法拉滨、环磷酰胺≤1 500 mg/m2、阿糖胞苷>200 mg/m2、放线菌素、柔红霉素、恩杂鲁胺、阿糖胞苷-柔红霉素脂质体、达妥昔单抗β、多柔比星<60 mg/m2、表柔比星≤90 mg/m2、Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki、伊达比星、异环磷酰胺<2 g/m2（单次剂量）、干扰素α≥10 MIU/m2、伊立替康/伊立替康脂质体、洛铂、Lurbinectedin、美法仑<140 mg/m2、甲氨蝶呤≥250 mg/m2、奈达铂、Naxitamab-gqgk、奥沙利铂、Romidepsin（罗米地辛）、替莫唑胺、曲贝替定 低致吐风险（10%~30%） 恩美曲妥珠单抗、白细胞介素-2≤12 MIU/m2、氨磷汀≤300 mg/m2、三氧化二砷、阿基仑赛、Belinostat（贝利司他）、本妥昔单抗、Brexucabtagene autoleucel、维布妥昔单抗、卡巴他赛、卡非佐米、Copanlisib、阿糖胞苷100~200 mg/m2、多西他赛、多柔比星脂质体、Enfortumab vedotin-ejfv、艾立布林、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、吉西他滨、干扰素α5~10 MIU/m2、Gemtuzumab ozogamicin、Idecabtagene vicleucel、奥加伊妥珠单抗、Isatuximab-irfc、Ixabepilone（伊沙匹隆）、Lisocabtagene maraleucel、Loncastuximab tesirine-lpyl、甲氨蝶呤50~250 mg/m2、丝裂霉素、维迪西妥单抗、米托蒽醌、Mogamulizumab-kpkc、Moxetumomab pasudotox-tdfk、耐昔妥珠单抗、高三尖杉酯碱、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞、喷司他丁、Polatuzumab vedotin-piig、普拉曲沙、雷替曲塞、Tafasitamab-cxix、Tagraxofusp-erzs、溶瘤病毒T-Vec、塞替派、Tisagenlecleucel、Tisotumab vedotin-tftv、托泊替康、Ziv-aflibercept（阿柏西普） 轻微致吐风险（<10%） Alemtuzumab（阿伦单抗）、门冬酰胺酶、阿替利珠单抗、Avelumab、Belantamab mafodotin-blmf、贝伐珠单抗、博来霉素、贝林妥欧单抗、硼替佐米、西妥昔单抗、Cemiplimab-rwlc、克拉屈滨、阿糖胞苷<100 mg/m2、达雷妥尤单抗/达雷妥尤单抗皮下制剂、地西他滨、Denileukin Diftitox（地尼白介素）、右丙亚胺、Dostarlimab-gxly、度伐利尤单抗、Elotuzumab（埃罗妥珠单抗）、氟达拉滨、干扰素α≤5 MIU/m2、伊匹木单抗、罗特西普、Margetuximab-cmkb、甲氨蝶呤≤50 mg/m2、Nelarabine（奈拉滨）、纳武利尤单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法妥木单抗、Panitumumab（帕尼单抗）、培门冬酶、聚乙二醇干扰素、帕博利珠单抗、帕妥珠单抗、帕妥珠单抗-曲妥珠单抗皮下注射剂、雷莫芦单抗、利妥昔单抗/利妥昔单抗皮下注射剂、司妥昔单抗、Temsirolimus（替西罗莫司）、曲妥珠单抗/曲妥珠单抗皮下注射剂、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、舒格利单抗、斯鲁利单抗、戊柔比星、长春碱、长春新碱/长春新碱脂质体、长春瑞滨
注：AUC为曲线下面积
表4 成人口服抗肿瘤药物致吐风险分级致吐风险等级 药物 中-高致吐风险 六甲蜜胺、Avapritinib、阿扎胞苷、Binimetinib、Bosutinib>400 mg/d、白消安≥4 mg/d、Cabozantinib（卡博替尼）、塞瑞替尼、克唑替尼、环磷酰胺≥100 mg·m-2·d-1、达拉非尼、Enasidenib、Encorafenib、雌莫司汀、依托泊苷、Fedratinib、伊马替尼>400 mg/d、仑伐替尼>12 mg/d、洛莫司汀、Midostaurin、米托坦、Mobocertinib、尼拉帕利、奥拉帕利、Panobinostat（帕比司他）、丙卡巴肼、Rucaparib（瑞卡帕布）、塞利尼索、替莫唑胺>75 mg·m-2·d-1 轻微-低致吐风险 阿贝西利、Acalabrutinib、阿法替尼、阿来替尼、Alpelisib、Asciminib、阿昔替尼、Belzutifan、Bexarotene（贝沙罗汀）、布格替尼、Bosutinib ≤400 mg/d、白消安<4 mg/d、Capmatinib、卡培他滨、西达本胺、苯丁酸氮芥、Cobimetinib（考比替尼）、环磷酰胺<100 mg·m-2·d-1、达可替尼、达沙替尼、Decitabine and cedazuridine、度维利塞、恩曲替尼、Erdafitinib、厄洛替尼、依维莫司、氟达拉滨、呋喹替尼、吉非替尼、吉瑞替尼、Glasdegib、羟基脲、伊布替尼、埃克替尼、Idelalisib（艾代拉里斯）、Infigratinib、伊马替尼≤400 mg/d、伊沙佐米、艾伏尼布、拉帕替尼、拉罗替尼、来那度胺、仑伐替尼≤12 mg/d、洛拉替尼、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、尼洛替尼、奈拉替尼、奥希替尼、哌柏西利、帕唑帕尼、佩米替尼、Pexidartinib、泊马度胺、Ponatinib（帕纳替尼）、吡咯替尼、普拉替尼、瑞戈非尼、Ribociclib、瑞普替尼、Ruxolitinib（芦可替尼）、Selpercatinib、索立德吉、索拉非尼、Sotorasib、舒尼替尼、替吉奥、Talazoparib Tosylate、Tazemetostat、替莫唑胺≤75 mg·m-2·d-1、Tepotinib、沙利度胺、硫鸟嘌呤、Tivozanib、托泊替康、曲美替尼、维A酸、曲氟尿苷替匹嘧啶片、图卡替尼、Umbralisib、Vandetanib（凡德他尼）、维莫非尼、维奈托克、Vismodegib（维莫德吉）、伏立诺他、泽布替尼
3.充分评估高危因素和伴随疾病，重视个体化用药：除抗肿瘤药物本身的致吐风险以外，化疗药物的剂量、滴速和联合使用方案、患者的自身因素（女性、年龄<50岁、恶心呕吐史、饮酒史、妊娠呕吐史、焦虑史、晕动史等）、某些特殊病史（肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质失衡、高血糖、尿毒症、腹腔积液、胰腺炎、肿瘤或化疗引起的胃轻瘫、伴随用药、心理因素）等均会影响恶心呕吐的发生风险。此外，还需要考虑药物的应用场景，如为住院/门诊，给药途径、药物的持续时间和给药间隔、患者对于止吐药物的耐受性和依从性。
4.优化生活方式管理：良好的生活方式有助于减轻恶心呕吐反应，如少食多餐，选择易消化的食品，控制食量，避免食用辛辣刺激、过冷或过热的食物，并在医生的指导下进行适度运动，如散步、快走等。
5.注重治疗后恶心呕吐风险再评估：根据上一周期止吐疗效，动态调整下一周期抗肿瘤治疗时的止吐方案。可尝试利用Dranitsaris评分系统（表5）及在线工具（http：//www.riskcinv.org）个体化预测患者恶心呕吐的发生风险，≥16分的患者在下一周期化疗时2级以上的恶心呕吐发生率高达60%以上。该评分系统虽特异度不高（38.4%），但灵敏度高达87.4%。
表5 Dranitsaris评分系统的恶心呕吐风险评分算法预测因子 化疗周期前评分 基线得分 10 风险因素
年龄<60岁 +1 预期性恶心呕吐 +1 化疗前1 d睡眠<7 h +1 孕吐史 +1 接受铂类或蒽环类化疗 +2 之前化疗期间在家使用非处方止吐药 +3 之前治疗周期中发生过恶心呕吐 +5 接受前2个周期化疗 -5 接受≥3个周期化疗 -6
四、常用止吐药物的分类及其在肿瘤患者中的应用注意事项（一）止吐药物分类
1. 5-HT3受体拮抗剂：5-HT3受体拮抗剂通过阻断迷走神经和催吐化学感受区中5-HT3受体与5-HT3结合发挥作用。目前5-HT3受体拮抗剂包括两代：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼为第1代，帕洛诺司琼为第2代。
多项研究显示第1代5-HT3受体拮抗剂能有效控制急性恶心呕吐，且各药物疗效相当，安全性相似。与1代5-HT3受体拮抗剂相比，帕洛诺司琼对5-HT3受体的亲和力增加近100倍，半衰期延长至40 h；并能通过抑制5-HT3和NK-1信号通路的交互作用，降低P物质的活性。因此，帕洛诺司琼在预防延迟性恶心呕吐方面显著优于1代5-HT3受体拮抗剂。
2.NK-1受体拮抗剂：NK-1受体拮抗剂通过竞争性抑制NK-1受体与P物质结合发挥止吐作用，主要用于预防延迟性恶心呕吐。目前NK-1受体拮抗剂包括以下几种药物：
（1）阿瑞匹坦：包括口服制剂和静脉制剂。多项国内外的大型Ⅲ期随机临床研究显示：相较于5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的双药方案，包含阿瑞匹坦（口服制剂）的三药方案显著提高了中-高致吐风险方案中恶心呕吐的全程完全缓解率。同时，研究证实阿瑞匹坦的静脉制剂与福沙匹坦具有生物等效性，安全性良好。
（2）福沙匹坦：是阿瑞匹坦的前体药物，仅有静脉注射剂型。多项国内外的随机、双盲Ⅲ期临床研究显示：福沙匹坦对急性和延迟性恶心呕吐的止吐疗效不劣于阿瑞匹坦。
（3）NK-1/5-HT3受体拮抗剂复方制剂：包括口服制剂复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼和静脉注射剂复方福奈妥匹坦/帕洛诺司琼（Fosnetupitant/Palonosetron）两种类型。研究证实复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼+地塞米松较帕洛诺司琼+地塞米松相比，显著提高了全程恶心呕吐的完全缓解率（74.3%比66.6%，P=0.001）；与阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松三药方案的疗效相当。此外，Ⅲ期临床研究也证实口服制剂与静脉制剂在疗效和安全性方面基本一致。
（4）罗拉吡坦（Rolapitant）：是一种长效的口服NK-1受体拮抗剂，半衰期长达180 h。Ⅲ期临床试验显示：在5-HT3受体拮抗剂+地塞米松双药方案上增加罗拉吡坦，显著提高了中-高致吐方案中延迟性和全程恶心呕吐的完全缓解率。
3.地塞米松：地塞米松可通过与5-HT3、NK-1和NK-2受体蛋白相互作用，或直接作用于延髓内的孤束核预防恶心呕吐。2019年的两项荟萃分析均显示：帕洛诺司琼联合单日或联合3 d地塞米松方案并不会影响中-高致吐风险治疗中恶心呕吐的完全缓解率。研究证实奥氮平可以替代地塞米松的作用，对于有糖皮质激素使用禁忌者，可在包含奥氮平的止吐方案中去除地塞米松。如治疗方案或预处理方案中已包含糖皮质激素时，地塞米松需酌情下调剂量或不再使用。
推荐意见1：对于接受中致吐或不含顺铂的高致吐方案治疗，尤其是致吐高危因素很少的患者，可以考虑减少地塞米松的剂量，或仅在治疗首日使用地塞米松（2A类证据，Ⅱ级推荐）。
4.非典型抗精神病药物：主要包括奥氮平和米氮平，可以拮抗5-HT3、5-HT2、多巴胺、组胺、乙酰胆碱等多种受体，对预防急性及延迟性恶心呕吐疗效显著。
既往研究中，奥氮平通常采用10 mg剂量，但是由于存在体位性低血压、过度镇静、疲乏等不良反应，部分患者无法耐受。J-FORCE研究对比了帕洛诺司琼+阿瑞匹坦+地塞米松三药方案或同时联合奥氮平（5 mg第1~4天口服）的四药方案在高致吐风险治疗中的止吐效果。结果显示：即使仅使用5 mg奥氮平，四药组对延迟性恶心呕吐的完全缓解率仍显著高于三药组（79%比66%，P<0.001）。因此，对于老年或预期不良反应耐受较差者，可酌情采用5 mg起始剂量。若该剂量仍无法耐受，可再下调至2.5 mg。
推荐意见2：使用奥氮平用于中-高致吐风险治疗的预防性止吐时，奥氮平的推荐剂量为5~10 mg（1A类证据，Ⅰ级推荐）。
5.沙利度胺：沙利度胺用于肿瘤药物治疗前预防性止吐的分子机制仍不十分明确。来自中国人群的CLOG1302研究显示：在帕洛诺司琼+地塞米松基础上联合沙利度胺显著提高了高致吐方案中延迟性恶心（47.3%比33.3%，P<0.01）和呕吐（76.9%比61.7%，P<0.01）的完全缓解率，并在一定程度上减轻化疗导致的厌食。
6.其他类：包括多巴胺受体阻滞剂（甲氧氯普胺）、苯二氮
类（劳拉西泮）、吩噻嗪类（丙氯拉嗪和异丙嗪）和丁酰苯类（氟哌啶醇）。这几类药物均属于止吐效力较低的药物，不推荐用于中-高致吐风险方案的预防性止吐，其中甲氧氯普胺或丙氯拉嗪可用于低致吐风险药物的预防性止吐。对于出现胃食管反流、消化不良的患者，可考虑加用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。
（二）止吐药物的相互作用及使用注意事项
阿瑞匹坦、福沙匹坦、复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼、复方福奈妥匹坦/帕洛诺司琼与地塞米松联用时，均会不同程度增加地塞米松的血药浓度。这是因为地塞米松是细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）代谢底物，而上述几种NK-1受体拮抗剂均为CYP3A4的抑制剂。所以，二者联用时，地塞米松代谢因受到NK-1受体拮抗剂的干扰，而使血药浓度增加，应减少剂量（具体见表6、7）。需要特别指出的是，罗拉吡坦并不是CYP3A4的抑制剂或诱导剂，故与地塞米松联用时无需调整剂量。
表6 常用止吐药物的临床应用及使用注意事项5羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂 主要机制 阻断5-HT3受体与5-HT3结合 代表药物 昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、帕洛诺司琼 不良反应 头痛、头晕、便秘、腹泻、疲劳、心律失常、QT间期延长、静脉炎等。 使用注意事项 1.与其他可能延长QT间期的药物（奥氮平、甲氧氯普胺、氟哌啶醇）联合使用时，或应用于有潜在心律失常风险的患者时，应加强心电监测。2.昂丹司琼的单次静脉注射剂量限制≤16 mg，禁止与阿扑吗啡联用，与苯妥因、卡马西平和利福平联用时会降低其血药浓度。3.格拉司琼禁止与阿扑吗啡、氟康唑联用。4.托烷司琼禁止与阿扑吗啡联用，与利福平或苯巴比妥联用会降低其血药浓度。5.帕洛诺司琼禁止与阿扑吗啡联用。 神经激肽1（NK-1）受体拮抗剂 主要机制 阻断NK-1受体与P物质结合 代表药物 阿瑞匹坦、福沙匹坦、复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼、复方福奈妥匹坦/帕洛诺司琼、罗拉吡坦 不良反应 头痛、疲劳、乏力、腹痛、便秘等，福沙匹坦可能出现静脉炎。 使用注意事项 1.阿瑞匹坦、福沙匹坦、复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼、复方福奈妥匹坦/帕洛诺司琼与地塞米松联用时，需减少地塞米松剂量。2.除罗拉吡坦外，其他NK-1受体拮抗剂禁止与匹莫奇特、特非那定、阿司咪唑或西沙必利联合使用。3.阿瑞匹坦或复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼与利福平联用会降低前两者的血药浓度，需避免同时给药。 糖皮质激素a 主要机制 与5-HT3、NK-1和NK-2受体蛋白相互作用，或直接作用于延髓内的孤束核等 代表药物 地塞米松 不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合征，如水肿、低血钾、高血压、高血糖、皮肤变薄、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状。 使用注意事项 1.对于接受中致吐或不含顺铂的高致吐方案，尤其是致吐高危因素很少的患者，可以考虑减少地塞米松的剂量，或仅在治疗首日使用地塞米松。2.短期小剂量（<10 mg/d泼尼松当量）地塞米松可应用于含免疫抑制剂的肿瘤治疗方案。3.对于某些糖皮质激素使用禁忌的患者，可以考虑在包含奥氮平的方案中去除地塞米松。4.在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗前3~5 d至治疗结束后90 d内，不推荐使用地塞米松。5.如治疗方案或预处理方案中已包含糖皮质激素时，地塞米松需酌情下调剂量或不再使用。6.糖尿病患者慎用，需动态监测血糖。7.如有胃部不适，可酌情使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。 非典型抗精神病药物a
上一篇：蔡英文算哪种“台独”？| 台湾一周 下一篇：绍兴美食新风尚,最新榜单揭晓，8款佳肴强势入围！
推荐阅读
二、恶心、呕吐概述1.恶心、呕吐定义和分级：恶心是指以反胃和（或）急需呕吐为特征的状态。呕吐是指胃内容物经口吐出的一种反射动作。根据临床上常用的不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）5.0版标准，恶心分为3级：1级：食欲下降，不伴进食习惯改变；2级：经口摄食减少不伴有明显体重下降，脱水或营养不良；3级：经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗。呕吐分为5级：1级：不需要进行干预；2级：门诊静脉补液，需要医学干预；3级：需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗；4级：危及生命，需要紧急治疗；5级：死亡。
抗肿瘤药物治疗主要涉及到细胞毒药物化疗（以下简称化疗）、靶向治疗、免疫治疗和生物治疗等，其中由于化疗导致的恶心呕吐（CINV）最为严重，研究最为深入，疗效最为确切，其他抗肿瘤药物所致的恶心呕吐均参照CINV的原则处理。
2.恶心、呕吐分类：恶心、呕吐根据发生时间和治疗效果分为急性、延迟性、预期性、暴发性和难治性5类：（1）急性恶心呕吐发生在化疗后24 h内，通常在给药后5~6 h到达高峰；（2）延迟性恶心呕吐发生在化疗24 h之后，通常在给药后48~72 h到达高峰，可持续6~7 d；（3）预期性恶心呕吐发生在既往接受过化疗，但止吐疗效不佳的患者。由于对化疗产生恐惧心理和条件反射，在下一周期化疗前即产生恶心呕吐反应；（4）暴发性恶心呕吐是指在化疗前预防性使用了止吐药物后，仍出现的恶心呕吐和（或）需要进行解救性止吐治疗，可发生在化疗后的任何时段；（5）难治性恶心呕吐是指既往化疗中使用预防性和（或）解救性止吐治疗失败，在后续化疗中仍出现的恶心呕吐。
3.恶心、呕吐发生机制：恶心呕吐的发生机制目前仍不完全明确。目前认为呕吐是一种由呕吐中枢调控的多步骤反射过程，其发生机制主要包括外周途径和中枢途径：（1）外周途径：抗肿瘤药物刺激胃肠道黏膜的嗜铬细胞释放5-羟色胺3（5-HT3），并与5-HT3受体结合诱发，通常表现为急性呕吐；（2）中枢途径：由P物质通过结合位于呕吐中枢的神经激肽1（NK-1）受体诱发，通常表现为延迟性呕吐。尽管恶心和呕吐在机制上相互关联，但可能存在不同的神经传导通路，恶心的发生率常比呕吐更高。
三、抗肿瘤药物治疗相关恶心呕吐的治疗原则1.预防用药是控制恶心呕吐的关键：止吐药物应在每次抗肿瘤治疗前开始使用（静脉注射剂在首剂治疗前30 min使用；口服制剂在首剂治疗前60 min使用；格拉司琼透皮贴剂在首剂治疗前24~48 h贴于上臂/前胸皮肤平坦处），并覆盖整个风险期。
2.首先基于抗肿瘤药物致吐风险分级选择止吐方案：恶心呕吐的发生率与抗肿瘤药物的致吐性直接相关，因此，止吐药物的选择首先应基于抗肿瘤药物的致吐风险分级。根据未进行任何预防性处理时，单独使用某一抗肿瘤药物发生急性恶心呕吐的概率，将抗肿瘤药物的致吐风险分为高度、中度、低度和轻微4个等级（表3、4），对应急性呕吐发生的概率分别为>90%、30%~90%、10%~30%和<10%。
表3 成人静脉抗肿瘤药物致吐风险分级
| 致吐风险等级 | 药物 |
| 高致吐风险（>90%） | AC联合方案：所有含有蒽环类和环磷酰胺的化疗方案、卡铂AUC≥4、卡莫司汀>250 mg/m2、顺铂、环磷酰胺>1 500 mg/m2、达卡巴嗪、多柔比星≥60 mg/m2、表柔比星>90 mg/m2、异环磷酰胺≥2 g/m2（单次剂量）、氮芥、美法仑≥140 mg/m2、戈沙妥珠单抗、链脲霉素 |
| 中致吐风险（30%~90%） | 白细胞介素-2>12~15 MIU/m2、氨磷汀>300 mg/m2、Amivantamab-vmjw、阿扎胞苷、苯达莫司汀、白消安、卡铂AUC<4、卡莫司汀≤250 mg/m2、氯法拉滨、环磷酰胺≤1 500 mg/m2、阿糖胞苷>200 mg/m2、放线菌素、柔红霉素、恩杂鲁胺、阿糖胞苷-柔红霉素脂质体、达妥昔单抗β、多柔比星<60 mg/m2、表柔比星≤90 mg/m2、Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki、伊达比星、异环磷酰胺<2 g/m2（单次剂量）、干扰素α≥10 MIU/m2、伊立替康/伊立替康脂质体、洛铂、Lurbinectedin、美法仑<140 mg/m2、甲氨蝶呤≥250 mg/m2、奈达铂、Naxitamab-gqgk、奥沙利铂、Romidepsin（罗米地辛）、替莫唑胺、曲贝替定 |
| 低致吐风险（10%~30%） | 恩美曲妥珠单抗、白细胞介素-2≤12 MIU/m2、氨磷汀≤300 mg/m2、三氧化二砷、阿基仑赛、Belinostat（贝利司他）、本妥昔单抗、Brexucabtagene autoleucel、维布妥昔单抗、卡巴他赛、卡非佐米、Copanlisib、阿糖胞苷100~200 mg/m2、多西他赛、多柔比星脂质体、Enfortumab vedotin-ejfv、艾立布林、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、吉西他滨、干扰素α5~10 MIU/m2、Gemtuzumab ozogamicin、Idecabtagene vicleucel、奥加伊妥珠单抗、Isatuximab-irfc、Ixabepilone（伊沙匹隆）、Lisocabtagene maraleucel、Loncastuximab tesirine-lpyl、甲氨蝶呤50~250 mg/m2、丝裂霉素、维迪西妥单抗、米托蒽醌、Mogamulizumab-kpkc、Moxetumomab pasudotox-tdfk、耐昔妥珠单抗、高三尖杉酯碱、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞、喷司他丁、Polatuzumab vedotin-piig、普拉曲沙、雷替曲塞、Tafasitamab-cxix、Tagraxofusp-erzs、溶瘤病毒T-Vec、塞替派、Tisagenlecleucel、Tisotumab vedotin-tftv、托泊替康、Ziv-aflibercept（阿柏西普） |
| 轻微致吐风险（<10%） | Alemtuzumab（阿伦单抗）、门冬酰胺酶、阿替利珠单抗、Avelumab、Belantamab mafodotin-blmf、贝伐珠单抗、博来霉素、贝林妥欧单抗、硼替佐米、西妥昔单抗、Cemiplimab-rwlc、克拉屈滨、阿糖胞苷<100 mg/m2、达雷妥尤单抗/达雷妥尤单抗皮下制剂、地西他滨、Denileukin Diftitox（地尼白介素）、右丙亚胺、Dostarlimab-gxly、度伐利尤单抗、Elotuzumab（埃罗妥珠单抗）、氟达拉滨、干扰素α≤5 MIU/m2、伊匹木单抗、罗特西普、Margetuximab-cmkb、甲氨蝶呤≤50 mg/m2、Nelarabine（奈拉滨）、纳武利尤单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法妥木单抗、Panitumumab（帕尼单抗）、培门冬酶、聚乙二醇干扰素、帕博利珠单抗、帕妥珠单抗、帕妥珠单抗-曲妥珠单抗皮下注射剂、雷莫芦单抗、利妥昔单抗/利妥昔单抗皮下注射剂、司妥昔单抗、Temsirolimus（替西罗莫司）、曲妥珠单抗/曲妥珠单抗皮下注射剂、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、舒格利单抗、斯鲁利单抗、戊柔比星、长春碱、长春新碱/长春新碱脂质体、长春瑞滨 |
表4 成人口服抗肿瘤药物致吐风险分级
| 致吐风险等级 | 药物 |
| 中-高致吐风险 | 六甲蜜胺、Avapritinib、阿扎胞苷、Binimetinib、Bosutinib>400 mg/d、白消安≥4 mg/d、Cabozantinib（卡博替尼）、塞瑞替尼、克唑替尼、环磷酰胺≥100 mg·m-2·d-1、达拉非尼、Enasidenib、Encorafenib、雌莫司汀、依托泊苷、Fedratinib、伊马替尼>400 mg/d、仑伐替尼>12 mg/d、洛莫司汀、Midostaurin、米托坦、Mobocertinib、尼拉帕利、奥拉帕利、Panobinostat（帕比司他）、丙卡巴肼、Rucaparib（瑞卡帕布）、塞利尼索、替莫唑胺>75 mg·m-2·d-1 |
| 轻微-低致吐风险 | 阿贝西利、Acalabrutinib、阿法替尼、阿来替尼、Alpelisib、Asciminib、阿昔替尼、Belzutifan、Bexarotene（贝沙罗汀）、布格替尼、Bosutinib ≤400 mg/d、白消安<4 mg/d、Capmatinib、卡培他滨、西达本胺、苯丁酸氮芥、Cobimetinib（考比替尼）、环磷酰胺<100 mg·m-2·d-1、达可替尼、达沙替尼、Decitabine and cedazuridine、度维利塞、恩曲替尼、Erdafitinib、厄洛替尼、依维莫司、氟达拉滨、呋喹替尼、吉非替尼、吉瑞替尼、Glasdegib、羟基脲、伊布替尼、埃克替尼、Idelalisib（艾代拉里斯）、Infigratinib、伊马替尼≤400 mg/d、伊沙佐米、艾伏尼布、拉帕替尼、拉罗替尼、来那度胺、仑伐替尼≤12 mg/d、洛拉替尼、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、尼洛替尼、奈拉替尼、奥希替尼、哌柏西利、帕唑帕尼、佩米替尼、Pexidartinib、泊马度胺、Ponatinib（帕纳替尼）、吡咯替尼、普拉替尼、瑞戈非尼、Ribociclib、瑞普替尼、Ruxolitinib（芦可替尼）、Selpercatinib、索立德吉、索拉非尼、Sotorasib、舒尼替尼、替吉奥、Talazoparib Tosylate、Tazemetostat、替莫唑胺≤75 mg·m-2·d-1、Tepotinib、沙利度胺、硫鸟嘌呤、Tivozanib、托泊替康、曲美替尼、维A酸、曲氟尿苷替匹嘧啶片、图卡替尼、Umbralisib、Vandetanib（凡德他尼）、维莫非尼、维奈托克、Vismodegib（维莫德吉）、伏立诺他、泽布替尼 |
4.优化生活方式管理：良好的生活方式有助于减轻恶心呕吐反应，如少食多餐，选择易消化的食品，控制食量，避免食用辛辣刺激、过冷或过热的食物，并在医生的指导下进行适度运动，如散步、快走等。
5.注重治疗后恶心呕吐风险再评估：根据上一周期止吐疗效，动态调整下一周期抗肿瘤治疗时的止吐方案。可尝试利用Dranitsaris评分系统（表5）及在线工具（http：//www.riskcinv.org）个体化预测患者恶心呕吐的发生风险，≥16分的患者在下一周期化疗时2级以上的恶心呕吐发生率高达60%以上。该评分系统虽特异度不高（38.4%），但灵敏度高达87.4%。
表5 Dranitsaris评分系统的恶心呕吐风险评分算法
| 预测因子 | 化疗周期前评分 |
| 基线得分 | 10 |
| 风险因素 | |
| 年龄<60岁 | +1 |
| 预期性恶心呕吐 | +1 |
| 化疗前1 d睡眠<7 h | +1 |
| 孕吐史 | +1 |
| 接受铂类或蒽环类化疗 | +2 |
| 之前化疗期间在家使用非处方止吐药 | +3 |
| 之前治疗周期中发生过恶心呕吐 | +5 |
| 接受前2个周期化疗 | -5 |
| 接受≥3个周期化疗 | -6 |
1. 5-HT3受体拮抗剂：5-HT3受体拮抗剂通过阻断迷走神经和催吐化学感受区中5-HT3受体与5-HT3结合发挥作用。目前5-HT3受体拮抗剂包括两代：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼为第1代，帕洛诺司琼为第2代。
多项研究显示第1代5-HT3受体拮抗剂能有效控制急性恶心呕吐，且各药物疗效相当，安全性相似。与1代5-HT3受体拮抗剂相比，帕洛诺司琼对5-HT3受体的亲和力增加近100倍，半衰期延长至40 h；并能通过抑制5-HT3和NK-1信号通路的交互作用，降低P物质的活性。因此，帕洛诺司琼在预防延迟性恶心呕吐方面显著优于1代5-HT3受体拮抗剂。
2.NK-1受体拮抗剂：NK-1受体拮抗剂通过竞争性抑制NK-1受体与P物质结合发挥止吐作用，主要用于预防延迟性恶心呕吐。目前NK-1受体拮抗剂包括以下几种药物：
（1）阿瑞匹坦：包括口服制剂和静脉制剂。多项国内外的大型Ⅲ期随机临床研究显示：相较于5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的双药方案，包含阿瑞匹坦（口服制剂）的三药方案显著提高了中-高致吐风险方案中恶心呕吐的全程完全缓解率。同时，研究证实阿瑞匹坦的静脉制剂与福沙匹坦具有生物等效性，安全性良好。
（2）福沙匹坦：是阿瑞匹坦的前体药物，仅有静脉注射剂型。多项国内外的随机、双盲Ⅲ期临床研究显示：福沙匹坦对急性和延迟性恶心呕吐的止吐疗效不劣于阿瑞匹坦。
（3）NK-1/5-HT3受体拮抗剂复方制剂：包括口服制剂复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼和静脉注射剂复方福奈妥匹坦/帕洛诺司琼（Fosnetupitant/Palonosetron）两种类型。研究证实复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼+地塞米松较帕洛诺司琼+地塞米松相比，显著提高了全程恶心呕吐的完全缓解率（74.3%比66.6%，P=0.001）；与阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松三药方案的疗效相当。此外，Ⅲ期临床研究也证实口服制剂与静脉制剂在疗效和安全性方面基本一致。
（4）罗拉吡坦（Rolapitant）：是一种长效的口服NK-1受体拮抗剂，半衰期长达180 h。Ⅲ期临床试验显示：在5-HT3受体拮抗剂+地塞米松双药方案上增加罗拉吡坦，显著提高了中-高致吐方案中延迟性和全程恶心呕吐的完全缓解率。
3.地塞米松：地塞米松可通过与5-HT3、NK-1和NK-2受体蛋白相互作用，或直接作用于延髓内的孤束核预防恶心呕吐。2019年的两项荟萃分析均显示：帕洛诺司琼联合单日或联合3 d地塞米松方案并不会影响中-高致吐风险治疗中恶心呕吐的完全缓解率。研究证实奥氮平可以替代地塞米松的作用，对于有糖皮质激素使用禁忌者，可在包含奥氮平的止吐方案中去除地塞米松。如治疗方案或预处理方案中已包含糖皮质激素时，地塞米松需酌情下调剂量或不再使用。
推荐意见1：对于接受中致吐或不含顺铂的高致吐方案治疗，尤其是致吐高危因素很少的患者，可以考虑减少地塞米松的剂量，或仅在治疗首日使用地塞米松（2A类证据，Ⅱ级推荐）。
4.非典型抗精神病药物：主要包括奥氮平和米氮平，可以拮抗5-HT3、5-HT2、多巴胺、组胺、乙酰胆碱等多种受体，对预防急性及延迟性恶心呕吐疗效显著。
既往研究中，奥氮平通常采用10 mg剂量，但是由于存在体位性低血压、过度镇静、疲乏等不良反应，部分患者无法耐受。J-FORCE研究对比了帕洛诺司琼+阿瑞匹坦+地塞米松三药方案或同时联合奥氮平（5 mg第1~4天口服）的四药方案在高致吐风险治疗中的止吐效果。结果显示：即使仅使用5 mg奥氮平，四药组对延迟性恶心呕吐的完全缓解率仍显著高于三药组（79%比66%，P<0.001）。因此，对于老年或预期不良反应耐受较差者，可酌情采用5 mg起始剂量。若该剂量仍无法耐受，可再下调至2.5 mg。
推荐意见2：使用奥氮平用于中-高致吐风险治疗的预防性止吐时，奥氮平的推荐剂量为5~10 mg（1A类证据，Ⅰ级推荐）。
5.沙利度胺：沙利度胺用于肿瘤药物治疗前预防性止吐的分子机制仍不十分明确。来自中国人群的CLOG1302研究显示：在帕洛诺司琼+地塞米松基础上联合沙利度胺显著提高了高致吐方案中延迟性恶心（47.3%比33.3%，P<0.01）和呕吐（76.9%比61.7%，P<0.01）的完全缓解率，并在一定程度上减轻化疗导致的厌食。
6.其他类：包括多巴胺受体阻滞剂（甲氧氯普胺）、苯二氮
类（劳拉西泮）、吩噻嗪类（丙氯拉嗪和异丙嗪）和丁酰苯类（氟哌啶醇）。这几类药物均属于止吐效力较低的药物，不推荐用于中-高致吐风险方案的预防性止吐，其中甲氧氯普胺或丙氯拉嗪可用于低致吐风险药物的预防性止吐。对于出现胃食管反流、消化不良的患者，可考虑加用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。（二）止吐药物的相互作用及使用注意事项
阿瑞匹坦、福沙匹坦、复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼、复方福奈妥匹坦/帕洛诺司琼与地塞米松联用时，均会不同程度增加地塞米松的血药浓度。这是因为地塞米松是细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）代谢底物，而上述几种NK-1受体拮抗剂均为CYP3A4的抑制剂。所以，二者联用时，地塞米松代谢因受到NK-1受体拮抗剂的干扰，而使血药浓度增加，应减少剂量（具体见表6、7）。需要特别指出的是，罗拉吡坦并不是CYP3A4的抑制剂或诱导剂，故与地塞米松联用时无需调整剂量。
表6 常用止吐药物的临床应用及使用注意事项
| 5羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂 | |
| 主要机制 | 阻断5-HT3受体与5-HT3结合 |
| 代表药物 | 昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、帕洛诺司琼 |
| 不良反应 | 头痛、头晕、便秘、腹泻、疲劳、心律失常、QT间期延长、静脉炎等。 |
| 使用注意事项 | 1.与其他可能延长QT间期的药物（奥氮平、甲氧氯普胺、氟哌啶醇）联合使用时，或应用于有潜在心律失常风险的患者时，应加强心电监测。2.昂丹司琼的单次静脉注射剂量限制≤16 mg，禁止与阿扑吗啡联用，与苯妥因、卡马西平和利福平联用时会降低其血药浓度。3.格拉司琼禁止与阿扑吗啡、氟康唑联用。4.托烷司琼禁止与阿扑吗啡联用，与利福平或苯巴比妥联用会降低其血药浓度。5.帕洛诺司琼禁止与阿扑吗啡联用。 |
| 神经激肽1（NK-1）受体拮抗剂 | |
| 主要机制 | 阻断NK-1受体与P物质结合 |
| 代表药物 | 阿瑞匹坦、福沙匹坦、复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼、复方福奈妥匹坦/帕洛诺司琼、罗拉吡坦 |
| 不良反应 | 头痛、疲劳、乏力、腹痛、便秘等，福沙匹坦可能出现静脉炎。 |
| 使用注意事项 | 1.阿瑞匹坦、福沙匹坦、复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼、复方福奈妥匹坦/帕洛诺司琼与地塞米松联用时，需减少地塞米松剂量。2.除罗拉吡坦外，其他NK-1受体拮抗剂禁止与匹莫奇特、特非那定、阿司咪唑或西沙必利联合使用。3.阿瑞匹坦或复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼与利福平联用会降低前两者的血药浓度，需避免同时给药。 |
| 糖皮质激素a | |
| 主要机制 | 与5-HT3、NK-1和NK-2受体蛋白相互作用，或直接作用于延髓内的孤束核等 |
| 代表药物 | 地塞米松 |
| 不良反应 | 类肾上腺皮质功能亢进综合征，如水肿、低血钾、高血压、高血糖、皮肤变薄、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状。 |
| 使用注意事项 | 1.对于接受中致吐或不含顺铂的高致吐方案，尤其是致吐高危因素很少的患者，可以考虑减少地塞米松的剂量，或仅在治疗首日使用地塞米松。2.短期小剂量（<10 mg/d泼尼松当量）地塞米松可应用于含免疫抑制剂的肿瘤治疗方案。3.对于某些糖皮质激素使用禁忌的患者，可以考虑在包含奥氮平的方案中去除地塞米松。4.在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗前3~5 d至治疗结束后90 d内，不推荐使用地塞米松。5.如治疗方案或预处理方案中已包含糖皮质激素时，地塞米松需酌情下调剂量或不再使用。6.糖尿病患者慎用，需动态监测血糖。7.如有胃部不适，可酌情使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。 |
| 非典型抗精神病药物a | |